레고켐바이오 2세대 ADC 기술과 표적항암제

출처 : ttps://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=103281

항생제 내성 문제 해결할 박테레오파지

원천기술 보유 인트론바이오

https://1wndlf.tistory.com/243

 

 

 

1. 레고켐바이오는?

  레고켐바이오는 LegoChemistry,

레고케미스트리 ConjuALL과 같은

글로벌 항암제 시장을

이끌어 갈 수 있는 독자기술을

기반으로 해 합성신약을 연구하고

개발하는 전문기업니다.

 

  LG생명과학 출신 7명이

2006년 창업한 후 항생제, 항응혈제,

항암제, ADC 원천기술

4개 분야에 집중하고 있으며,

2013년 코스닥에 상장했다.

 

  기본적으로 전임상 단계에서

빠르게 기술이전을 시행해

안정적으로 수익을 얻는 전략을

취하고 있다.

 

  여기서 LegoChemistry는

신약개발에서 후보발굴 기간을

평균 5년에서 3년까지 줄이고,

 

  고유 약물유사성을 가진

20여 개의 핵심구조를 조합해

성공 가능성을 높이는

고유 의약합성기술을 의미한다.

 

  실제로 옥사항생제 1.5년,

항응혈제 2년, 세파항생제 2.5년의

개발 경험을 보유하고 있다.

 

 

  ConjuALL은

Andibody-Drug Conjugate,

ADC 플랫폼 기술이며,

항생제, 항응혈제, 항암제 등

합성 신약과 차세대 ADC 기술을

영위하고 있다.

 

  ADC 기술은 현재 항암제 시장에서

주요 품목이라 할 수 있는

항체의약품과 합성의약품이

글로벌 100조 원이 넘는 시장 규모를

형성하고 있고, 모두 대체할 수 있는

가능성을 내포하고 있다.

 

  레고켐바이오는 Linker 링커의

안정성을 높인 2세대 ADC 기술인데,

분명한 매커니즘으로

다채로운 항체와 약물을 조합해

안정적으로 연결시켜주는 역할을 한다.

 

  여기에 더해 독자적인 약물 개발,

단백질과 약물을 결합하는

Protein-Drug Conjugate 기술을

개발하고 있다고 밝혔다.

 

  PDC 기술은 항체보다

크기가 작은 단백질을 활용해

암세포 같은 표적세포 안으로

더 잘 침투할 수 있고,

 

  항체 자체가 변형될 수 있는

ADC 기술의 단점을 보완한 기술이다.

 

2. 제품/상품

  레고켐바이오는 이미

뇌졸중, 협심증, 심근경색,

심부정맥성 혈전증, 폐색전증 등에

사용할 수 있는 항응혈제 FXa 저해재

LCB02-0133를 2012년 12월

녹십자에 기술이전을 성공시켰다.

 

  항응혈제는 혈관 내 생성된 혈전을

풀어주는 동맥경화 치료제다.

 

  기존 항혈소판제제 플라빅스 같은

치료제가 출혈 부작용이 높고

주사 제형으로는 불편한 감이 있어

신규 차세대 항응혈제에 대한 수요가

매우 높은 상황이다.

 

  레고켐바이오의 항응혈제는

Xarelto 자렐토

( Rivaroxaban 리바록사반, Bayer )와

동일 계열인데 자렐토보다

더 나은 효과, 낮은 출혈 부작용,

경구제형이 가능하다.

 

 

  2013년에는 Oxazolidinone

옥사졸리디논계 항생제 LCB01-0371과

차세대 옥사졸리디논계 항생제

LCB01-0699의 기술이전을 마쳤다.

 

  LCB01-0371 옥사졸리디논계 항생제는

2012년 1월 드림파마에 동남아 및

국내 판권을 기술 이전했고,

 

  LCB01-0699는 중국 Medicilon사와

공동개발 계약을 체결해

본 제품으로 수익이 발생하면

50% 지분에 의해 공동 분배된다.

 

  LCB01-0200은 다재내성균 항생제인데

기존 항생제에 내성이 생긴 균을 위한

치료제이고,

AstraZeneca 아스트라제네카의

항생제 복합제 개발을 위해

2012년 12월 기술 이전했다.

 

  옥사졸리디논계 항생제는

슈퍼항생제로 통용되는데 내성이 있는

메티실린 내성 황색포도알균 감염

MRSA

( Methicillin Resistant Staphylococcus

Aureus )와

반코마이신내성장알균 감염증 VRE

( Vancomycin-Resistant Enterococci )

치료에 사용되고 있다.

 

  레고켐바이오의 옥사졸리디논계 항생제는

기존 항생제에 속하는 Linezolid,

리네졸리드 보다 높은 용해도로

주사 제형으로도 변형이 가능하고

다제내성 결핵까지 치료범위 확장이 가능한데,

 

  이는 높은 안전성을

기본 베이스로 하고 있어 가능하다.

 

 

  2017년 1월 일본 대형 제약사

다케다와 Reaserch License,

리서치 라이선스 계약을 체결해

다케다사가 개발한 항체와 독성물질에

레고켐바이오의 링커를 적용시켰다

( 그러나 물질도출에 실패 ).

 

  2018년 2월 9일

그람양성균 항생제 LCB01-0371을

미국 FDA에서 QIDP

( Qualified Infectious Disease Product,

 감염성질환인증제품 )으로 지정돼

경구제 상업화에 성공했고,

 

  같은 해 초

ADC 링커 기술 특허를

미국 특허청에서 취득했다.

 

  링커가 왜 중요하냐면

혈중 약물이 항체와 분리되지 않고

암세포까지 안정적으로

도달할 수 있도록 돕는

중요한 매개체 역할을 하기 때문이다.

 

  항체와 독성물질을 연결하는 링커가

불안정해 독성물질이 암세포에

도착하기 전에 항체와 분리돼

암세포가 아닌 다른 세포를 죽이게 돼

많은 부작용을 야기할 수 있다.

 

  1세대 ADC 기술로 InnunoGen

이뮤노젠에서 개발한 Kadcyla, 캐사일라는

허셉틴에 emtansine 독성물질을 결합했는데

허셉틴을 대체하지 못해 2차 치료제로만

활용되고 있다

 

  그럼에도 캐사일라는

2019년 14억 달러라는 매출액을 기록해

ADC 의약품 중

가장 많은 판매고를 올리고 있다.

 

  이 링커의 안정성이 높을수록

약물의 효능은 증가하고 부작용은 감소해

여러 종류의 항체로 확장해서

적용할 수 있기에 기대감이 높다.

 

 

  그람음성균 항생제 LCB10-200은

미국 국립보건원 NIH,

National Institutes of Health에서

국책과제로 선정했고,

 

  2015년 8월에는

중국 제약회사 포순

( Fosun Pharma, 푸싱제약 )에

허셉틴 ADC 치료제 LCB14를

200억 원에 로열티 별도로

기술이전했는데,

 

  포순제약은 2세대 ADC 기술 기업

Ambrx를 인수했으나

레고켐바이오와 ADC 기술 제휴 당시

레고켐바이오의 기술이 더

우월하다고 인정했다.

 

  2019년 다이이치산쿄와

아스트라제네카에 계약금 1.5조 원을

포함한 총 7.8조 원의 허셉틴 ADC 치료제

기술이전 계약이 성사됐다.

 

  2017년 국내 바이오기업

브릿지바이오테라퓨틱스와

ATX 저해계열 특발성 폐섬유증

( IPF, Idiopathic Pulmonary Fibrosis )

치료제인 BBT-877 / LCB17-0877

기술 이전 계약 체결 이후,

 

  2019년 7월 18일

1조 4,600억 원 규모로

Boheringer Ingelheim 베링거임겔하임에

기술 이전 계약을 체결했고,

향후 계약금, 마일스톤, 로열티 매출에 관해

5:5로 배분하기로 했다.

 

  IPF는 가습기살균제로

많은 환자들이 발생해 비교적 널리

알려졌는데 폐 조직의 점진적 흉터를

야기해 폐기능 악화로 인한

호흡곤란을 초래한다.

 

  베링거임겔하임은 폐기능 감소를

지연시켜 질환의 진행을 늦추는

항섬유화 제제인 오페브 Ofev를

개발해 전 세계 70여 개국에서

치료제를 승인받았는데,

 

  이들은 오페브보다 더

효과적인 IPF 신약을 개발코자

기술이전을 추진한 것으로 보인다.

 

  브릿지바이오는 NRDO

( No Research Development Only )로

주로 초기단계의 신약 후보물질을

도입해 GLP-Tox ( 비임상 독성시험 )부터

임상 1~2상까지 진행해

신약의 가치를 향상시킨 다음

비싼 가격으로 글로벌 제약사로

기술이전하는 분야를 담당하는 기업이다.

 

  신약개발을 전문으로 해

개발 단계 경험이 부족한 기업들은

NRDO와 협업해 신약개발 속도를

높이고 시행착오를 줄일 수 있다.

 

  또 다른 국내 바이오기업

에이비엘바이오와는

ROR1 타겟 이중항체 ADC 항암제

LCB71과 ADC 플랫폼 LCB775를

공동개발하고 있어 기술이전 계약을

목표로 하고 있다.

 

  2019년 3월에는 일본 제약회사

다케다의 자회사인 밀레니엄

Millenium Pharmaceuticlas사와

ADC 면역항암제 플랫폼 3종의

기술이전 계약을 체결했는데,

 

 당시 계약금과 단기 마일스톤

규모는 약 82억 원이었고,

기술이전 규모는 약 4,550억 원,

 

  매출액 발생에 따라 계속실시료

또는 경상기술료 Running Royalty

러닝로열티 수취가 가능하다.

 

 

  2020년 12월 2일

미국 신생 바이오텍 Pyxis Oncology

픽시스 온콜로지와 ADC 항암제 신약

후보물질의 글로벌 판권에 대한

기술이전 계약을 체결했다.

 

  기술이전 규모는 한화 약 3,255억 원,

단계별 마일스톤은 약 3,150억 원이다.

Royalty 경상기술료는 별도다.

 

  이번 기술이전 물질은

와이바이오로직스가 개발한 항체에

레고켐의 ADC 기술을 접목시킨 것으로

와이바이오로직스와 사전에 합의한

비율로 기술이전 금액이 지급된다.

 

[ 팍스경제TV ]

NROD 성공한 브릿지바이오

IPO 성공 자신

https://www.youtube.com/watch?v=BZT9y1hhZHU

 

 

 

3. 성장모멘텀

  암세포들만 표적해 물질을 전달하는

이상적인 약은 사실 100년 전부터

제안돼 왔고, 연구해왔다.

 

  독일 의사 Paul Erlich

파울 에를리히 ( 1854 ~ 1915 )가

이런 의약품을 Magic Bullet이라 표현했고,

 

  본 개념이 실제 기술로

실현 가능하게 된 것은 최근이다.

 

  1세대 ADC 기술의 한계는

직접적으로 말해 독성이 강하거나

효과가 좋지 않아 Therapeutic Window,

치료 범위 확장 수준을 기대하기 어려웠다.

 

  이에 2세대 ADC 제품의 주목 포인트는

링커 ( 접합부 ) 개선과 링커의 속도,

안정성 이 세 가지이며,

레고켐바이오가 보유한 링커 기술이

해결책을 제시할 것으로 보고 있다.

 

  레고켐바이오는 항체의 라이트체인,

헤비체인 말단부에 CAAX sequence를

추가해 안정적이고 특정적인 접합부를

확보한다.

 

  덕분에 항체의 종류와 무관하게

CAAX sequence의 추가를 통한

접합부 확보가 가능하다.

 

  쉽게 말해, 레고켐의 링커는

CAAX Body를 항체에 삽입시켜

특정 부위에만 독성물질이

결합할 수 있게 Drug Antibody Ratio,

DAR를 확정해 단일물질의 ADC를

제조할 수 있게 했다.

 

  레고켐바이오의 링커는

1세대 ADC 플랫폼 기술로 2011년

최초의 ADC 항체치료제인 Adcetris,

2019년 Padcev 패드세브를 개발하고

상용화하는데 성공한 Seattle Genetics

시애틀제네틱스가 가진 것보다

혈중 안정성 측면에서 크게 개량됐다.

 

  Adcetris 애드세트리스는

다른 치료 방법이 없을 때,

자가 조혈모세포 이식을 할 수 없을 때,

자가 조혈모세포 이식 후 진행된

호지킨 림프종 치료에 쓰인다

( 2019년 매출액 11억 달러 ).

 

  Padcev 패드세브는 요도암 치료제다.

 

  심지어 2019년

CAAX Body가 없어도 링커를

결합시킬 수 있도록 기술을 발전시켜

CAAX Body 삽입으로 본인들의

항체 변형을 기피한 기존 항체의약품

회사들과 공동개발이 가능해졌다.

 

  레고켐바이오의 ADC 링커기술이

뛰어난 이유는 회사의 역사가

Medicinal Chemistry

화학 합성의약품에서 시작해

화학합성 기술력을 기반으로 하고 있다.

 

  레고켐은 이런 특성을

LegoChemistry라고 부르고 있다.

 

4. 촌평

  ADC는 Antibody 항체와

Drug 약물이 Conjugate 결합된

새로운 결합체를 뜻한다.

 

  ADC는 항체 치료제의 장점과

small chemical이 가진 장점을

결합시킬 수 있는 매개체다.

 

  예시로 기존 항암제는

강한 독성 탓에 암세포 뿐만 아니라

정상 세포까지도 공격한다는

부작용이 있다.

 

  아울러 기존 항체치료제는

단백질 성분이라 안정성이 저하되며

생산이 복잡하고 비싸다.

 

  이런 문제점을 해결하고자

암세포만을 공격해 치료 효과를

도모하는 표적항암제가 바로

ADC라고 할 수 있으며,

기존 항체치료제 대비 사용 범위가 넓다.

 

  ADC는 항체가 암세포에 과발현 된

단백질에 결합하고

선택적으로 암세포만을 찾아가면

항체와 결합된 타겟 단백질이

암세포 내로 들어가 세포 내에서

분해해 독성을 지닌 약물이 방출되고,

암세포를 살상시킨다.

 

  즉, 표적항암제가 가치와 효능을

인정받으려면 암세포만 찾는 항체,

암세포만 선택적으로 괴멸시켜는 약물,

이 둘을 연결시켜주는 결합 매개체,

세 가지 조건을 모두 충족해야 한다.

 

  레고켐바이오는 이 세 가지 조건을

모두 만족시킬 수 있는 ADC 기술을

갖춘 기업 중 하나이자

세계적인 수준의 기술력을 자랑한다.

 

 

  레고켐은 PBD,

Pyrrolobenzodiazepine이라는 톡신을

ADC 기술에 적용시켰다.

 

  PBD는 DNA에 껴들어

DNA가 복제되거나 mRNA로

옮겨지는 걸 방해해 세포를 사멸시킨다.

 

  매우 독성이 강해

아직 PBD를 ADC 톡신으로

활용한 물질들 중 시판허가를 받은

제품은 없는 상황인데,

 

  레고켐은 PBD 톡신의 단점을

해결코자 톡신 기능 중요부위에

화합물을 합성해 톡신을 비활성화

상태로 유지하는 기전의 톡신을 개발했다.

 

  암세포에서만 존재하는 기전과

결합한 화합물이 분리돼

비활성화된 PBD가 활성화 상태로

전환되는 원리다.

 

2021년 8월 9일 종가 기준 53,800원

 

[ 데일리팜 ]

레고켐바이오 미국 현지 법인 설립

글로벌 독자 임상 추진

https://www.youtube.com/watch?v=CZZyIJIDeOI